到目前為止美白系列的文章已經推出三篇啦，相信大家對皮膚變黑的發生機制、黑色素生成路徑、美白主要通路、靶向指標和功效評估方法等都有了更深刻的理解。美白功效產品的研發主要集中在以酪氨酸酶為靶標，通過使用特定活性成分（詳見文章《美白的關鍵影響因素——酪氨酸酶》）來阻止酪氨酸酶的生成，抑制酶活性，并促進其降解。除酪氨酸酶活性抑制和降解外，還可以通過調控前期信號轉導、抑制黑素細胞生長和黑素轉移、加快角質層代謝和更新等方式開發新的美白功效原料。因此，本文將對通過調控信號轉導、抑制黑素轉移和加速角質層更新等方式發揮美白功效的活性物進行介紹。
前期信號轉導調控
黑色素形成發生在專門的細胞器中，如黑素細胞的黑素體，并可受到多種旁分泌細胞因子的促進，包括α-促黑素細胞激素（α-MSH）。所有這些因子激活色素相關蛋白的表達，如小眼相關轉錄因子（MITF）、酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸相關蛋白- 1（TRP-1）和酪氨酸相關蛋白- 2（TRP-2）。
黑色素細胞的代謝受到來自角質形成細胞、成纖維細胞等多種調節因子的影響，這些因子進一步影響黑素的產生和代謝。以下是常見的相關通路及其對應的活性成分。
1.百里香醌（Thymoquinone）
百里香醌（TQ）是一種在地中海沿岸生長的一年生植物Nigella sativa種子中發現的成分，可以通過蒸餾獲取植物精油，以其抗癌和抗炎作用而聞名。百里香醌為黑草籽提取物的主要成分，黑種草籽含黑種草堿（damascenine）和揮發油。油中主含百里香醌（thymoquinone），黑種草酮（niqullon），槲皮素（quer-cetin）和皂苷等。然而，迄今為止，探究TQ抑制黑色素生成分子機制的文章仍十分有限。
通過對B16F10小鼠黑色素瘤細胞進行TQ處理，探討其作用效果和分子調控機制。研究表明，用10、15和20 μmol的TQ處理B16F10細胞48 h后，觀察到它能夠劑量依賴性降低小眼畸形相關轉錄因子（MITF）、酪氨酸酶活性和表達，并且這些處理同時導致Wnt信號通路蛋白β-連環蛋白的表達和轉錄水平下降。TQ處理降低了β-catenin、MITF和酪氨酸酶的蛋白表達和mRNA轉錄，并抑制B16F10小鼠黑色素瘤細胞中酪氨酸酶活性。小眼畸形相關轉錄因子（MITF）是黑素合成過程中最重要的轉錄因子，這就會導致黑色素合成減少。
圖1 百里香醌的黑素調控機制
2.松茸多糖（PETM）
松茸多糖提取物（PETM）來源于一種名為松茸（Tricholoma matsutake）的珍貴食用菌，這種菌種主要生長在亞洲的針葉林中，尤其是在中國、韓國和日本。松茸因獨特的香氣和口感受到廣泛喜愛，同時也因潛在的健康益處而備受科研關注。
PETM主要由松茸中提取的多糖組成，這些多糖是一類由多個糖分子通過糖苷鍵連接形成的大分子。松茸多糖可能包括β-葡聚糖和其他非纖維素多糖，這些成分在結構上具有復雜性和多樣性，使得它們具有多種生物活性。松茸多糖具有增強免疫系統功能、抗癌、抗氧化、美白和抗色素沉著等多種功能。研究表明，松茸多糖在美白產品中的應用主要是通過抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）的活性，從而降低小眼畸形相關轉錄因子（MITF）的轉錄和表達，來減少黑色素的生成。這對于治療皮膚色素沉著和改善膚色不均具有潛在作用效果。
圖2 松茸多糖的黑素調控機制（作用途徑如黑色框線所示）
3.川陳皮素（Nobiletin）
川陳皮素（Nobiletin）是一種存在于柑橘類果實中的多甲氧基黃酮類化合物，尤其豐富于柚子、橙子和檸檬等水果的皮中。這種天然化合物在抗氧化、美白、抗炎和心血管保護方面顯示出顯著的作用效果。川陳皮素化學上是一種黃酮苷，其結構包括一個黃酮骨架（Hesperetin）和一個糖分子（Rutinose）。這種結構使得川陳皮素具有良好的抗氧化性和生物活性。
研究表明，川陳皮素能夠以劑量依賴的方式降低EDN和SCF誘導的CREB磷酸化和MITF表達，下調TYR表達，進一步抑制EDN和SCF誘導的人黑素細胞中黑色素的合成。另外，川陳皮素能有效降低EDN和SCF共同誘導的Raf-1/MEK和ERK的磷酸化，以及下調腺苷酸環化酶激活劑毛喉素（Forskolin）誘導的CREB表達。在三維人體表皮模型中，川陳皮素也降低EDN和SCF誘導的MITF和TYR的表達，進而抑制黑色素的合成。
圖3 川陳皮素的黑素調控機制（作用途徑如黑色框線所示）
4.姜黃素（Curcumin）
姜黃（Curcumalonga）中的主要活性成分為多酚類姜黃素（Curcumin），主要存在于姜黃的根莖中，具有多種生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗腫瘤和抗菌等，是一種常見的香料和草藥，廣泛用于食品、化妝品和醫療產品。
姜黃素能夠通過激活Akt/GSK3B、ERK或p38的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路來抑制黑色素生物合成相關蛋白的表達和酪氨酸酶（TYR）活性，這種抑制作用是呈劑量依賴性的，從而有效減少人黑素細胞中的黑色素產生；同時，生姜中的6-姜酚（6-Gingerol）通過激活PI3K信號通路，抑制B16F10黑素瘤細胞的黑色素合成。
圖4 姜黃素的黑素調控機制（作用途徑如黑色框線所示）
5.香草酸（Vanillic acid）
圖5 香草酸的黑素調控機制（作用途徑如黑色框線所示）
香草酸（Vanillic Acid）是一種天然存在的酚類化合物，屬于苯丙酸衍生物。它在自然界廣泛存在，尤其是在一些食物、植物和樹脂中。香草酸不僅是一種重要的抗氧化劑，還因其皮膚美白潛力在化妝品和皮膚護理產品中得到廣泛應用。香草酸可以通過NO/c GMP信號通路抑制黑色素合成。
氧化氮（NO）是一種在UVB輻射后由角質形成細胞產生的旁分泌因子，對于促進黑色素生物合成具有關鍵作用。NO通過直接作用于含血紅素的蛋白質，如鳥苷酸環化酶（GC），激活它們從而促進cGMP的生成，進一步上調MITF的表達并推動黑色素合成。香草酸通過降低細胞內NO水平、抑制GC和蛋白激酶G（PKG）的活性、減少cGMP濃度、下調NOS活性以及減少CREB的磷酸化，從而抑制黑色素的生物合成。此外，香草酸還能減少α-MSH在B16F10細胞中誘導的MITF和TYR表達，降低TYR活性，抑制黑色素合成。
抑制黑素細胞生長和黑素轉移
黑素細胞內生成的黑色素一部分會被釋放進入血液并通過腎臟代謝，而另一部分則會被轉運至角質形成細胞并在角化層中積累，導致皮膚變色。如果能夠阻止黑色素的這種轉移，就可以有效地美白皮膚。例如，煙酰胺就是一種能夠實現這一效果的活性成分。
6.煙酰胺（Niacinamide）：
煙酰胺分子結構式
煙酰胺是維生素B3（煙酸）的一種衍生物，主要通過減少黑色素的轉移來美白皮膚，也有研究表明它可以影響包括酪氨酸酶在內的蛋白質的降解。此外，煙酰胺具有抗炎特性，可以減少皮膚炎癥，炎癥被認為是影響皮膚色素沉著的一個因素；增強皮膚屏障，通過減少水分流失，增加皮膚水合作用，從而改善皮膚整體健康和外觀。
促進皮膚代謝和角質層更新
加快皮膚代謝、促進角質層黑色素脫落也是實現美白目標的另一有效途徑，發揮此類作用的物質除煙酰胺外還包括許多酸類活性物，如水楊酸、果酸、維A酸和亞油酸等。這類成分能夠幫助去除表皮層的老化細胞，加速新細胞生成，從而使膚色看起來更加均勻明亮。
7.水楊酸（Salicylic Acid）及其衍生物
水楊酸分子結構式
水楊酸最初是從柳樹皮中提取的，但現在通常通過化學合成的方式大規模生產，它是一種β-羥酸（BHA）。我們所熟知的水楊酸更多是利用其去角質的特性，但它也顯示出影響酪氨酸酶活性的功能，尤其是在較高濃度下，可以抑制黑色素的產生。此外，水楊酸具有抗炎特性，可以減少由炎癥皮膚引起的紅腫和刺激，在治療由痤瘡導致的色素沉著方面尤為重要。
8.果酸（Alpha Hydroxyl Acid）
果酸，又稱α-羥基酸（AHA），是一類從天然植物中提取的有機酸，廣泛用于皮膚護理產品，特別是在去角質、抗衰老和美白產品中。甘醇酸（Glycolic Acid）提取自甘蔗，是最常用的果酸之一，分子量小，能夠容易地滲透皮膚；乳酸（Lactic Acid）來源于發酵的乳制品，也是人體自然代謝的產物，分子量較甘醇酸大，滲透性略低；檸檬酸（Citric Acid）提取自柑橘類水果，如檸檬和橙子等等。
果酸能夠溶解皮膚表層角質細胞之間的粘合物質，促進老化和死亡細胞的脫落；通過加速表皮細胞的更新周期，減少皮膚表面色素沉著，改善膚色不均。此外，果酸還能刺激真皮層膠原蛋白和彈性纖維的生成，改善皮膚結構和彈性。
9.維A酸（Retinoic Acid）
維A酸分子結構式
維A酸（Retinoic Acid），也稱全反式維甲酸（tretinoin），是維生素A的一種活性形式，主要通過體內維生素A（存在于多種食物中，如胡蘿卜、甜薯、魚肝油和綠葉蔬菜）的轉化得到。維A酸能夠加速表皮細胞更新，幫助去除含有過多色素的表層細胞，減少色斑和改善膚色不均。此外，還能夠通過刺激真皮層的成纖維細胞增加膠原蛋白合成，改善皮膚結構和減少細紋；以及調節油脂分泌和抗炎作用等。
10.亞油酸（Linoleic Acid）
亞油酸分子結構式
亞油酸（Linoleic Acid），也稱為ω-6多不飽和脂肪酸之一，是一種必需脂肪酸，人體無法自行合成，必須通過飲食攝取。亞油酸在皮膚護理中被認為具有多種有益作用，尤其在維護皮膚屏障功能和調節皮脂膜組成方面。在生物體內，亞油酸可被進一步轉化為其他類型的ω-6脂肪酸，如花生四烯酸，對于產生調節炎癥和免疫反應的信號分子非常重要。
亞油酸是皮膚屏障中脂質成分的一部分，有助于維持皮膚水分，防止過度干燥和刺激，從而減少皮膚發炎和色素沉著；還可以轉化為具有抗炎作用的代謝產物，減少因炎癥引起的皮膚紅斑和色素沉著；調節皮脂的組成，改善皮脂過度分泌可能引起的皮膚問題如痤瘡等。
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